DIAPH1 опосредует прогрессирование атеросклероза и регулирует метаболизм липидов в печени у мышей. - Чжэцзянская группа нативного циклодекстрина

Биология связи, том 6, Номер статьи: 280 (2023) Цитировать эту статью

1240 Доступов

1 Цитаты

7 Альтметрика

Подробности о метриках

Атеросклероз развивается вследствие нарушения регуляции липидного обмена, переплетающегося с чрезмерным воспалением. Предыдущая работа, связанная с участием рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE) в атеросклерозе, побудила нас выяснить, способствует ли Diaphanous 1 (DIAPH1), который связывается с цитоплазматическим доменом RAGE и важен для передачи сигналов RAGE, в эти процессы. Мы скрестили мышей Ldlr-/-, склонных к атеросклерозу, с мышами, лишенными Diaph1, и кормили их западной диетой в течение 16 недель. По сравнению с самцами мышей Ldlr-/-, самцы мышей Ldlr-/- Diaph1-/- демонстрировали значительно меньший атеросклероз, параллельно с более низкими концентрациями холестерина и триглицеридов в плазме. Самки мышей Ldlr-/- Diaph1-/- демонстрировали значительно меньший атеросклероз по сравнению с мышами Ldlr-/- и демонстрировали более низкие концентрации холестерина в плазме, но не триглицеридов в плазме. Делеция Diaph1 ослабляла экспрессию генов, регулирующих метаболизм липидов в печени, Acaca, Acacb, Gpat2, Lpin1, Lpin2 и Fasn, без влияния на экспрессию мРНК вышележащих факторов транскрипции Srebf1, Srebf2 или Mxlipl у самцов мышей. Мы проследили DIAPH1-зависимые механизмы до ядерной транслокации SREBP1 способом, независимым от сигналов, регулируемых углеводами или инсулином, но, по крайней мере частично, через актиновый цитоскелет. Эта работа раскрывает новые регуляторы атеросклероза и липидного обмена через DIAPH1.

Несмотря на многочисленные достижения в терапевтических схемах, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности в США1,2. Помимо множества липидоснижающих методов лечения, были продемонстрированы плодотворные преимущества липид-независимых противовоспалительных методов лечения. В исследовании CANTOS лечение канакинумабом, воздействующим на путь интерлейкина-1β, привело к значительно более низкой частоте повторных сердечно-сосудистых событий, чем плацебо3. Следствием воздействия на этот иммунный путь стал повышенный риск серьезной инфекции, что указывает на общую важность разработки эффективных и безопасных дополнительных методов лечения атеросклероза.

Предыдущая работа, вовлекающая рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) в прогрессирование4,5,6 и регрессию атеросклероза7, стимулировала нынешнее исследование. Цитоплазматический домен RAGE связывается с формином Diaphanous 1 (DIAPH1) через домен гомологии формина 1 (FH1) DIAPH18. Это взаимодействие важно для передачи сигнала, стимулируемой лигандом RAGE9,10. Формины, такие как DIAPH1, обладают разнообразными функциями, имеющими отношение к биологии RAGE, такими как полимеризация F-актина; организация и регуляция актинового цитоскелета; клеточная миграция; передача сигнала через Rho GTPases11,12 и регуляция опосредованной лигандом RAGE активации Egr1 (Ранний ответ роста 1) через сывороточный фактор ответа (SRF) при гипоксии, факторы, которые индуцируют экспрессию провоспалительных и протромботических факторов при кислородном голодании13, 14.

Недавно мы показали, что трансплантация дуг аорты от мышей, получавших диабетическую западную диету (WD), лишенных рецептора липопротеинов низкой плотности (Ldlr), мышам с диабетом дикого типа C57BL/6 J, получавшим пищу, лишенным Ager (ген, кодирующий RAGE) или Diaph1 ускоряют регресс диабетического атеросклероза; параллельно мы наблюдали снижение содержания донорских атеросклеротических поражений нейтральных липидов, макрофагов, окислительного стресса и AGE-лиганда RAGE, а также увеличение содержания коллагена в очагах поражения7. Важно отметить, что вышеупомянутые исследования изучали исключительно эффекты трансплантации атеросклерозированных дуг аорты в среду диабета у нормолипидемических мышей, лишенных Diaph1; следовательно, DIAPH1-зависимые механизмы прогрессирования атеросклероза никогда не изучались7. По этой причине настоящее исследование было разработано с целью выяснить, способствует ли DIAPH1 прогрессированию атеросклероза у мышей Ldlr-/-. Здесь мы показываем, что делеция Diaph1 защищает от прогрессирования атеросклероза у самцов и самок мышей Ldlr-/-, и мы демонстрируем непредвиденную роль DIAPH1 в регуляции метаболизма холестерина и триглицеридов.

0.05 (Supplementary Table 2)./p> 0.05 (Fig. 5h)./p> 0.05 (Supplementary Table 7). Collectively, these data suggested that DIAPH1-dependent effects on nuclear content of SREBP1, SREBP2 and ChREBP appeared to be independent of classical insulin- and glucose/carbohydrate-related metabolic factors./p> 0.05 (Supplementary Table 8g–i, left). Furthermore, in Ldlr−/− and Ldlr−/− Diaph1−/− mice, there were no significant associations between atherosclerotic lesion area and concentrations of glucose (−0.09 and 0.37) or insulin (−0.43 and −0.35), respectively, p > 0.05 (Supplementary Table 8j, k, left)./p> 10 generations into Ldlr−/− (Ldlr−/− Diaph1−/−). Male and female mice were used in this study. The mice were housed under a 12 h (h) light/dark cycle in a specific pathogen-free facility and had free access to food and water. Mice were fed a Western diet (Research Diets, Inc., D01061401Ci; 0.15% cholesterol) for 16 weeks, starting at 6 weeks of age, unless otherwise stated. At sacrifice, mice were deeply anesthetized with ketamine/xylazine injection. Whole blood was collected from the aorta after a 6 h fast, unless otherwise indicated. For serum isolation, whole blood was allowed to clot in BD Microtainer SST (365967) and collected by centrifugation. For plasma isolation, whole blood was collected with EDTA and then subjected to centrifugation. For tissue collection, mice were perfused through a butterfly needle heart puncture with 1x phosphate-buffered saline (PBS). Mouse aortic arches and roots and livers were removed after perfusion with cold PBS, embedded in optimal cutting temperature (OCT) compound and frozen until analyses (see below)./p>