Стратегия повышения эффективности доксорубицина в клетках солидных опухолей с помощью метила

Научные отчеты, том 5, Номер статьи: 11853 (2015) Цитировать эту статью

4555 Доступов

102 цитаты

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Доксорубицин (ДОКС) является одним из предпочтительных препаратов для лечения рака молочной железы и печени. Однако его клиническое применение ограничено из-за серьезных побочных эффектов и сопутствующей лекарственной устойчивости. В этом контексте мы исследовали влияние на терапевтическую эффективность DOX агента, снижающего уровень холестерина метил-β-циклодекстрина (MCD), и исследовали участие p53. MCD повышает чувствительность клеток MCF-7 и Hepa1–6 к DOX. Комбинация MCD и предельной дозы DOX снижает жизнеспособность клеток и способствует апоптозу за счет индукции проапоптотического белка, Bax, активации каспазы-8 и каспазы-7, понижающей регуляции. антиапоптотического белка Bcl-2 и, наконец, способствует расщеплению PARP. Механистически сенсибилизация к DOX с помощью MCD происходила за счет индукции пути FasR/FasL посредством активации p53. Кроме того, ингибирование р53 фармакологическим ингибитором пифитрином-α (PFT-α) или его специфической миРНК ослабляло функцию p53 и подавляло FasR/FasL, тем самым предотвращая гибель клеток. Эксперименты на животных проводили с использованием мышей C57BL/6J, которым привиты клетки Hepa1–6. Рост опухоли замедлялся, а выживаемость увеличивалась у мышей, которым вводили MCD вместе с DOX, по сравнению с каждым агентом по отдельности. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что MCD повышает чувствительность к DOX, для которого p53 дикого типа является важной детерминантой.

Рак молочной железы и гепатоцеллюлярный рак (ГЦК) являются вторым и пятым по распространенности раком соответственно и ведущими причинами смертности от рака во всем мире1,2,3. Хотя хирургическое удаление опухоли по-прежнему остается основным методом лечения, помимо хирургического вмешательства или лучевой терапии, химиотерапия остается наиболее эффективным способом предотвращения роста раковых клеток и метастазирования, тем самым повышая выживаемость онкологических больных4. Одним из основных ограничений химиотерапевтических препаратов является токсичность из-за режима высоких доз или неправильной эффективности препаратов в отношении опухолевых клеток5. Поэтому крайне желательны новые стратегии достижения благоприятного ответа на химиотерапию для улучшения прогноза рака молочной железы и печени.

Доксорубицин (ДОКС), антрациклиновый антибиотик, за последние двадцать лет является одним из наиболее эффективных и широко используемых химиотерапевтических средств для лечения различных злокачественных новообразований, в том числе опухолей молочной железы и печени6. Однако общими недостатками клинического использования ДОКС являются кардиотоксичность и депрессия костного мозга при более высоких дозах7. DOX индуцирует апоптоз в раковых клетках за счет повреждения ДНК, образования активных форм кислорода, остановки клеточного цикла и активации p538,9,10,11,12. Различные исследования показали, что экспрессия р53 дикого типа важна для цитотоксического ответа на химиотерапевтические агенты. Будучи хранителем генома, супрессор опухоли р53 активируется при лечении DOX и действует как фактор транскрипции, тем самым регулируя нижестоящие гены-мишени, такие как BAX, PUMA и MDM213,14,15. В этом контексте было обнаружено, что несколько новых комбинированных схем лучше подходят для лечения рака, не вызывая побочных эффектов на нормальные ткани16,17. Были предприняты попытки идентифицировать химиосенсибилизирующие агенты, которые могли бы повысить эффективность ДОКС и тем самым снизить дозы ДОКС. Различные агенты, такие как куркумин, IFN-α, кверцетин, селеноцистин и окотиллол, были изучены для усиления противоопухолевой активности DOX посредством активации p5318,19,20,21,22.

В последние годы значительное внимание уделяется методам доставки лекарств специально для раковых клеток. В этом исследовании мы использовали циклодекстрин (ЦД), который производится крахмалом посредством ферментативной реакции. Среди всех типов циклодекстрина метил-β-циклодекстрин (MCD) представляет собой циклический гептасахарид, состоящий из внешней гидрофильной и внутренней гидрофобной полостей23,24. MCD наиболее доступен и широко используется в фармацевтической промышленности, а также в биологических исследованиях, поскольку он увеличивает растворимость, доставку и биодоступность многих молекул, включая лекарства. Это наиболее эффективный агент для удаления холестерина из плазматической мембраны из-за его высокого сродства к нему25. Ранее мы сообщали, что MCD усиливает терапевтическую эффективность 5-флуроурацила, карбоплатина и тамоксифена26,27. Кроме того, в других исследованиях также сообщалось, что MCD или его модифицированные формы могут усиливать цитотоксический эффект различных лекарств28,29. В этом исследовании мы изучили способность MCD повышать терапевтическую эффективность DOX в клетках рака молочной железы и печени как в исследованиях in vitro, так и in vivo. Наши результаты показывают, что комбинация MCD и DOX снижает пролиферацию клеток, способствуя апоптозу. Механистически MCD действует как потенциальный химиосенсибилизатор, усиливая DOX-индуцированную гибель клеток за счет активации р53 и индукции пути FasR/FasL.