Результаты молекулярной динамики и расчетов DFT во взаимодействии 1,4

Том 13 научных докладов, номер статьи: 9866 (2023) Цитировать эту статью

692 Доступа

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Это исследование углубляется во взаимодействие между препаратами бензодиазепина (БЗД) и 2-гидроксипропил-β-циклодекстрином (2HPβCD), циклодекстрином (ЦД), который, как известно, улучшает доставку лекарств и улучшает терапевтические результаты. Мы обнаружили, что атомы 2HPβCD становятся более жесткими в присутствии хлордиазепоксида (CDP), клоназепама (CLZ) и диазепама (DZM), тогда как они становятся более гибкими в присутствии нордазепама (NDM) и нитразепама (NZP). Мы также исследовали структуру 2HPβCD и обнаружили, что загрузка этих препаратов увеличивает как площадь, так и объем полости 2HPβCD, что делает ее более подходящей для доставки лекарств. Более того, это исследование показало, что все лекарства имеют отрицательные значения свободной энергии связывания, что указывает на термодинамическую благоприятность и улучшенную растворимость. Порядок свободной энергии связывания BZD соответствовал как методам молекулярной динамики, так и методам Монте-Карло, при этом CDP и DZM имели самое высокое сродство к связыванию. Мы также проанализировали вклад различных энергий взаимодействия в связывание носителя с лекарственными средствами и обнаружили, что энергия Ван-дер-Ваальса является основным компонентом. Наши результаты показывают, что количество водородных связей между 2HPβCD/водой несколько уменьшается в присутствии BZD, но качество водородных связей остается постоянным.

Бензодиазепины (БЗД) представляют собой класс широко назначаемых психоактивных препаратов, которые с 1960-х годов используются для лечения различных состояний, таких как тревога, бессонница и судороги1. BZD действуют путем повышения активности нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в головном мозге, что приводит к седативному, анксиолитическому и миорелаксирующему эффектам2. Однако, несмотря на свои терапевтические преимущества, БЗД имеют высокий потенциал злоупотребления, зависимости и абстиненции, что делает их долгосрочное использование спорным3. Одним из подходов к решению этих проблем является улучшение доставки и биодоступности BZD с помощью систем доставки лекарств, таких как циклодекстрины (ЦД). CDs представляют собой циклические олигосахариды, которые имеют гидрофобную полость и гидрофильную внешнюю поверхность, что позволяет им образовывать комплексы включения с различными молекулами-гостями, включая лекарства. Полученные комплексы ЦД-лекарство могут улучшить растворимость, стабильность и абсорбцию лекарственного средства, что приводит к повышению терапевтической эффективности и снижению побочных эффектов4. С тех пор несколько исследований изучали комплексное образование BZD с CD и их потенциал в качестве систем доставки лекарств. Они доказали, что CD, такие как β-CD, гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPβCD) и сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин (SBEβCD), могут улучшить растворимость и биодоступность BZD, таких как диазепам, лоразепам и клоназепам5,6,7. Кроме того, компакт-диски используются для маскировки горького вкуса БЗД, что делает их более приятными на вкус и улучшает соблюдение пациентами режима лечения8. Одним из преимуществ систем доставки лекарств на основе CD является их способность воздействовать на определенные участки тела, включая центральную нервную систему (ЦНС)9, где BZD оказывают свои фармакологические эффекты. CD могут преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), селективный барьер, который защищает мозг от потенциально вредных веществ, взаимодействуя со специфическими переносчиками или модулируя проницаемость ГЭБ. Это позволяет CD доставлять BZD в мозг, повышая их терапевтическую эффективность и одновременно уменьшая периферические побочные эффекты10,11. Еще одним преимуществом систем доставки лекарств на основе компакт-дисков является их способность снижать токсичность и побочные эффекты лекарств. Например, комплексообразование лекарств с ЦД может снизить их связывание с белками плазмы, что приводит к накоплению лекарств и их токсичности12,13. CDs также могут снижать метаболизм и выведение BZD, ингибируя активность ферментов, таких как цитохром P450, что приводит к более длительному периоду полувыведения и устойчивому действию препарата14,15. Это может уменьшить вероятность возникновения симптомов отмены и побочных эффектов, связанных с БЗД. Кроме того, CD могут модулировать высвобождение BZD, обеспечивая контролируемую доставку лекарств и устойчивое действие16. Этого можно достичь, используя различные компакт-диски, модифицируя их структуру или встраивая их в системы доставки лекарств, такие как наночастицы или липосомы. Это может улучшить фармакокинетику и фармакодинамику БЗД, что приведет к более предсказуемому и эффективному терапевтическому ответу17. Одним из наиболее мощных методов прогнозирования свойств компакт-дисков, как и других областей исследований, является молекулярно-динамическое моделирование, позволяющее воспроизвести широкий спектр экспериментальных свойств18,19,20,21. За последние несколько лет был достигнут заметный прогресс в области искоренения загрязнителей окружающей среды, особенно в области устранения таких веществ, как углекислый газ. Эти достижения могут быть достигнуты за счет включения различных методологий, включая молекулярно-динамическое моделирование и квантовые достижения, а также использования мембран и металлоорганических каркасов22,23,24,25,26. В этом исследовании мы использовали моделирование молекулярной динамики (МД) и расчеты теории функционала плотности (ТПФ), чтобы получить детальное представление о термодинамике и кинетике комплексов BZD-CD. Чтобы понять механизмы, управляющие их взаимодействием27,28, и проложить путь к разработке более эффективных систем доставки лекарств BZD-CD, мы исследовали широкий спектр их свойств, включая аффинность связывания, ориентацию, динамику молекул лекарств внутри полость CD, конформационные изменения и флуктуация молекулы CD. Основная цель данного исследования заключалась в изучении взаимных эффектов взаимодействий CD-BZD и достижении полного понимания динамики и термодинамики формирования систем хозяин-гость, состоящих из молекулы 2-гидроксипропил-βCD (2HPβCD) и различных Производные 1,4-бензодиазепина, такие как диазепам (DZM), хлордиазепоксид (CDP), клоназепам (CLZ), нитразепам (NZP) и нордазепам (NDM).