Разработка тройного циклодекстрина

Биология связи, том 5, Номер статьи: 1234 (2022) Цитировать эту статью

1432 Доступа

3 цитаты

71 Альтметрика

Подробности о метриках

Разработка полезных функций клинически проверенных старых антибиотиков обещает предоставить наиболее экономичное решение проблемы глобальной нехватки эффективных антибиотиков, что, несомненно, представляет собой серьезную угрозу для здоровья. Здесь мы показываем, что использование поверхностной химии цикла циклодекстрина (βCD) и аргинина (arg) в качестве линкера обеспечивает более стабильный тройной комплекс антибиотиков (βCD-arg-cpx). В отличие от классических менее стабильных комплексов включения, которые только изменяют растворимость антибиотиков, представленный здесь тройной комплекс более стабилен и контролирует высвобождение лекарственного средства. Компоненты комплекса усиливают взаимодействие с бактериальными мембранами и повышают доступность препарата внутри бактериальных клеток, тем самым улучшая его антимикробную эффективность и профиль безопасности. Многофункциональные антибиотики, разработанные как системы доставки лекарств, которые доставляют лекарство к месту действия, максимизируют его эффективность и обеспечивают оптическую обнаруживаемость, рассматриваются как будущее в борьбе с инфекциями. Их роль как средства борьбы с мультирезистентными штаммами остается интересной задачей, открытой для дальнейших исследований.

Как недавно отметила Всемирная организация здравоохранения1, сокращение количества эффективных противомикробных препаратов представляет собой очень серьезную угрозу глобальному здравоохранению в современном мире1. За последние несколько десятилетий на рынок поступило лишь несколько новых антибиотиков, и с 1980 года не было открыто ни одного совершенно нового класса антибиотиков2. Учитывая огромные затраты и непредсказуемые и краткосрочные выгоды, открытие новых антибиотиков не является главным приоритетом для мировой экономики. фармацевтическая промышленность2,3. Перепрофилирование, перепрофилирование или повторное использование клинически одобренных лекарств имеет важные преимущества по времени и затратам по сравнению с открытием новых кандидатов на лекарства, особенно в новых ситуациях, таких как пандемии4,5. Важнейшими преимуществами являются предсказуемый профиль безопасности, предыдущие знания производственных процедур, установленные протоколы испытаний, более простые нормативные требования и более короткие периоды вывода на рынок, среди многих других6,7. Поэтому неудивительно, что примерно треть всех одобренных лекарств за последнее десятилетие представляли собой перепрофилированные старые препараты, на долю которых приходится 25% доходов фармацевтической отрасли7,8. Большая часть усилий в нынешней доклинической разработке антибиотиков сосредоточена на модификации старых антибиотиков для повышения их эффективности, особенно в синергии с другими лекарствами или вспомогательными нелекарственными компонентами9,10. Основными научными проблемами в достижении этого являются ограниченное проникновение, отток и токсичность, связанные с лечением высокими дозами9,10.

Простой и очень эффективный подход к модернизации старых антибиотиков включает формирование нестабильных комплексов, которые изменяют такие свойства, как растворимость, стабильность, биодоступность и проницаемость, тем самым напрямую влияя на их терапевтический результат. В этом контексте особенно применимы циклодекстрины (ЦД)11,12. Обладая структурой усеченного конуса, они имеют гидрофильную оболочку (с 7 первичными группами, ориентированными к узкому краю, и 14 вторичными гидроксильными группами сахаров, ориентированными к более широкому краю конуса, в случае β-ЦД) и гидрофобное ядро ​​(с углеродный остов из 7 единиц глюкопиранозы, составляющих структуру β-ЦД), доступных для взаимодействия с молекулами лекарственного средства11,13,14. Чаще всего антибиотики составляют в виде комплексов включения, когда гидрофобная часть препарата взаимодействует с гидрофобной внутренней областью ядра ЦД, что, как следствие, увеличивает его растворимость в несколько раз11. Этот подход был применен к различным антибиотикам (β-лактамам, микролидам, фторхинолонам, сульфонамидам, тетрациклинам и аминогликозидам), и их минимальные ингибирующие концентрации (МИК) были снижены в 2 раза до более чем 10011. Это энтальпийно-ориентированный подход. Процесс, и комплекс CD-гость-хозяин-лекарство находится в равновесии со свободным лекарством без химических связей12. Этот подход становится еще более эффективным, если наполнитель ЦД сочетается со специально подобранными вспомогательными компонентами (такими как гидрофильные полимеры, аминокислоты или гидроксильные кислоты) с образованием тройных комплексов15,16,17,18. Гидрофобная часть препарата образует комплекс включения ЦД-лекарство, а гидрофильная часть одновременно вступает в кислотно-основную реакцию со вспомогательным компонентом с образованием соли.