Увеличение внутриклеточного натрия избирательно убивает клетки гепатокарциномы и вызывает уменьшение опухоли гепатоцеллюлярной карциномы у мышей

Биология связи, том 6, Номер статьи: 574 (2023) Цитировать эту статью

605 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Фармакологическое лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) имеет частичную эффективность. Повышенное содержание Na+ и задержка воды наблюдаются при раке человека и представляют собой неизученные цели для противораковой терапии. Уровни Na+ оцениваются при лечении катионофором-антибиотиком Моненсином с помощью флуориметрии, ИСП-МС, 23Na-МРТ, ЯМР-релаксометрии, конфокального или покадрового анализа, связанного с выработкой энергии, потоками воды и гибелью клеток, с использованием как мышиных, так и человеческих клеток ГЦК. линии, первичные мышиные гепатоциты или аллотрансплантаты ГЦК у мышей NSG. Уровни Na+ в клетках и тканях ГЦК в 8-10 раз выше, чем в здоровых гепатоцитах и ​​печени. Монензин дополнительно увеличивает уровни Na+ в клетках ГЦК и аллотрансплантатах ГЦК, но не в первичных гепатоцитах и ​​в нормальной печеночной и внепеченочной ткани. Увеличение Na+ связано с истощением энергии, митохондриальной нагрузкой Na+ и ингибированием потребления O2. Увеличение Na+ вызывает увеличение времени жизни внутриклеточной воды и гибель клеток ГЦК, а также регрессию и некроз опухолей аллотрансплантата, не влияя на пролиферативную активность ни ГЦК, ни здоровых тканей. Эти наблюдения показывают, что клетки ГЦК, в отличие от здоровых клеток, энергетически неспособны компенсировать и выдерживать фармакологически индуцированную нагрузку Na+, что подчеркивает гомеостаз Na+ как лекарственную мишень для терапии ГЦК.

Гепатокарцинома (ГЦК) является четвертой по значимости причиной смертности от рака1, и ожидается, что в ближайшие десятилетия ее заболеваемость увеличится2. ГЦК часто выявляется на промежуточных и поздних стадиях, и основным лечением на этих стадиях является системная терапия ингибиторами тирозинкиназы2, 3. Этот подход улучшает краткосрочную выживаемость пациентов, но редко обеспечивает полную ремиссию и может в свою очередь, вызывают вредные побочные эффекты на нормальные ткани2,3.

Поиск альтернативных терапевтических вариантов, таких как воздействие на специфические особенности раковых клеток, имеет решающее значение. Специфических для рака особенностей очень мало, однако одной из них, практически общей для большинства видов рака, является обратный градиент pH с внутриклеточным подщелачиванием и сопутствующим внеклеточным подкислением4,5. Внутриклеточный щелочной pH зависит от усиленной реакции на появление кислотных форм, генерируемых активацией гликолиза, который является основным источником энергии в раковых клетках даже в присутствии кислорода (эффект Варбурга). Внутриклеточный алкалоз обусловлен повышенной экспрессией и активацией белков, регулирующих pH, среди которых есть Na+-зависимые транспортеры, которые способствуют чистому притоку Na+ из внеклеточного пространства в цитозоль4,5.

В ранних исследованиях нераковых первичных гепатоцитов грызунов (ГП) мы исследовали роль измененных внутриклеточных концентраций Na+ ([Na+]i) в гибели и устойчивости к смерти. Мы обнаружили, что прогрессирующая нагрузка Na+ предшествует гибели HP, вызванной токсическими условиями, влияющими на активность митохондрий и выработку энергии, и что предотвращение увеличения количества Na+ задерживает появление гибели клеток6,7. Необратимое изменение гомеостаза Na+ вызвало нарушение регуляции механизмов уменьшения гепатоцеллюлярного объема и в конечном итоге привело к гибели HPs6,7,8.

Значение вариаций [Na+]i для жизнеспособности раковых клеток на сегодняшний день неизвестно, а имеющиеся данные о гомеостазе Na+ при раке ограничены. Однако новаторские исследования с использованием энергодисперсионного рентгеновского микроанализа сообщили о значительном увеличении внутриклеточного Na+ в опухолевых клетках грызунов по сравнению с нераковыми первичными клетками9. Совсем недавно неинвазивный анализ 23Na-магнитно-резонансной томографии (23Na-MRI) злокачественных глиом человека, опухолей молочной железы и предстательной железы подтвердил более высокую концентрацию Na+ по сравнению с окружающими нормальными тканями10,11,12,13. Более того, релаксометрические исследования с помощью МРТ14,15 и ядерного магнитного резонанса в быстром поле (ЯМР)16,17,18 показали корреляцию между повышенной константой скорости оттока молекул воды из клеток (kio) и агрессивностью рака. Таким образом, увеличение [Na+]i и потока воды через клеточную мембрану лишь недавно стали рассматриваться как новые биомаркеры рака, ценные как для диагностических, так и для прогностических целей10,11,12,13,14,15,16,17. 18. Они также представляют собой две совершенно неизученные цели для лечения рака.