Оценка полианионных циклодекстринов как каркасов для связывания фентанила с высоким сродством

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 2680 (2023) Цитировать эту статью

1401 Доступов

12 Альтметрика

Подробности о метриках

Ранее было показано, что циклодекстрины (ЦД) демонстрируют умеренную равновесную аффинность связывания (Ka ~ 100–200 М-1) с синтетическим опиоидным анальгетиком фентанилом. В данной работе мы описываем синтез новых ЦД, обладающих удлиненными тиоалкилкарбоксильными или тиоалкилгидроксильными фрагментами, и оцениваем их сродство к связыванию фентанилгидрохлорида. Изученный оптимальный CD демонстрирует замечательное сродство к опиоиду Ka = 66 500 M-1, что является самым большим значением, зарегистрированным для такого комплекса включения на сегодняшний день. Одномерный 1H-ядерный магнитный резонанс (ЯМР), а также эксперименты по вращательной рамочной спектроскопии Оверхаузера (2D-ROESY), подтвержденные моделированием молекулярной динамики (МД), предполагают неожиданное поведение связывания: фентанил способен связывать внутреннюю часть CD в одной из двух различных ориентаций. . Энергии связи, полученные в результате моделирования МД, сильно коррелируют со сродством, полученным с помощью ЯМР, что подчеркивает его полезность в качестве инструмента прогнозирования для оптимизации кандидатов на CD. Характеристики этих молекул-хозяев предвещают их полезность в качестве платформ для медицинских мер противодействия воздействию опиоидов, в качестве биосенсоров и в других приложениях судебной медицины.

Синтетические опиоиды на основе фентанила нашли многочисленные применения в медицинской сфере в качестве эффективных анестетиков и считаются более безопасными, чем морфин, во время периоперационных процедур1,2,3. Их мощная активность обусловлена ​​их способностью связывать различные ноцицептивные рецепторы нервной системы, причем одной из их основных мишеней является мю-опиоидный рецептор4,5. Подобно морфину и другим алкалоидам, предназначенным для борьбы с болью, фентанилы, к сожалению, демонстрируют высокий риск зависимости и привыкания из-за их эйфорического воздействия на центральную нервную систему (ЦНС). К сожалению, их незаконное использование привело к высокому уровню смертности, связанной с передозировкой, что широко признано эпидемией фентанила6,7,8,9.

Флагманским соединением этого класса опиоидов является фентанил, эффективность которого примерно в 100 раз выше, чем у морфина (рис. 1а)10,11. Хотя и фентанил, и морфин обладают токсическим потенциалом, если их не вводить с осторожностью, фентанил часто вызывает большую озабоченность из-за гораздо более простого производства. Кроме того, учитывая простоту синтеза опиоидов, производство новых аналогов, характеризующихся повышенным анальгезирующим действием, не представляет трудностей12,13,14. Помимо медицинского применения, некоторые из этих опиоидов, такие как ацетилфентанил, были связаны со случаями смертельной передозировки в результате рекреационного употребления, тогда как карфентанил и ремифентанил были связаны с использованием в качестве боевых отравляющих веществ (рис. 1b)15,16. Поскольку за последние несколько десятилетий увеличилась как эффективность, так и использование опиоидов на основе фентанила17, значительные исследования были сосредоточены на разработке эффективных аналитических методов их обнаружения9,16,18 и эффективных антидотов для противодействия их физиологическим эффектам19,20. Антидоты, такие как налоксон и налтрексон (рис. 1в), стали основными методами лечения передозировок, однако они по-прежнему не способны обеспечить длительную защиту от этих синтетических опиоидов. Такая сниженная эффективность обусловлена ​​длительным периодом полувыведения опиоида из крови (t1/2 ~ 7–9 часов), тогда как периоды полувыведения налоксона и налтрексона из циркуляции значительно короче при t1/2 ~ 2 часа и t1/2. ~ 4 ч соответственно19. Чтобы решить эту проблему, исследовательские группы запустили программы, направленные на разработку кандидатов на медицинские контрмеры (MCM), которые обеспечивают долгосрочную защиту от фентанилов, особенно когда пострадавшего человека отстраняют от неотложной медицинской помощи. Некоторые из этих усилий были связаны с идеей использования молекул-хозяев, которые в принципе могли бы захватывать синтетические опиоиды внутри себя и, в зависимости от их сродства к связыванию, они могли бы стать эффективными каркасами для использования в качестве МКМ. Одним из классов систем-хозяев, который подробно изучался группой Айзекса в Университете Мэриленда с этой целью, а также для отмены анестезии, были кукурбит[н]урилы21,22. Их работа, начавшаяся с этих циклических хозяев, привела в конечном итоге к открытию мощного хозяина для метамфетамина23, а фентанил24, как ни странно, имел ациклическую природу, что давало ему достаточную гибкость для изменения эффективного улавливания опиоида. Еще одним набором подобных хозяев, но на основе углеводного остова, являются циклодекстрины, которые, к сожалению, недостаточно оценены для этих применений25.